34.发酵法生产竹红菌素技术

日期：2020-11-12 阅读量：1767

一、产品简介

竹红菌素是一种纯植物的中药制剂，是云南珍稀野生菌类植物竹红菌里提取的竹红菌甲素精制而成。上个世纪五六十年代云南微生物研究所开始研制开发竹红菌素，后经云南省第一人民医院、成都军区昆明总医院、昆明医学院第一附属医院等 13 家临床单位联合验证治疗外阴白斑有效。竹红菌素软膏通过国家药品监督管理局严格审查，是对外阴白斑疾病治疗有确切疗效，并且是无毒副作用的特效药物，也是目前国内唯一治疗外阴白斑的国家准字号药物。竹红菌素软膏的主要成分是竹红菌的乙醇提取物，主要用于治疗肌体局部组织代谢机能，促进病灶肤色和细胞组织及特性的恢复。用于外阴白色病变，疤痕疙瘩，外阴瘙痒及外阴炎。产品为光化疗药物，须配合光照方有作用。

二、市场情况 竹红菌素作为我国首先发现的光敏剂中药，现国内药品注册生产企业仅有两家，即云南白药集团大理药业有限公司（国药准字 Z53021281，国药准字 Z53021282），和云南昆明振华制药厂有限公司（国药准字 Z53020580） 生产竹红菌素软膏，属于非中药保护品种，无进口来源。竹红菌素软膏现市场价格是一小盒 4g*4 支 168 元，康华医药供货价是 140 元。

三、前景展望

1、农药竹红菌素光敏生物杀菌剂对苹果轮纹病、炭疽病；梨黑星病；黄瓜霜霉病、炭疽病、灰霉病；番茄叶霉病、晚、早疫病；菜椒炭疽病；辣椒疫病；辣椒根腐病；茄子绵疫病等病菌有生物活性；因其毒性低，符合环保潮流，极具市场前景。具体配制方法见专利 CN01135140.3，未授权。

2、制药基于竹红菌素类光敏剂在制备光动力治疗浅层微血管疾病的药中的应用， 竹红菌类光敏剂作为制备光动力治疗鲜红斑痣、老年黄斑变性等微血管疾病的药中的应用，开发出现已上市的竹红菌素软膏。竹红菌素的衍生物有望发展成为新型的抗肿瘤、抑制艾滋病病毒(HIV)、血液净化等的光疗药物，如胺基取代去甲氧基竹红菌素已授权专利 CN 98101453.4；2－巯基－乙胺环化的竹红菌素已授权专利号 CN 99102819.8；15－脱乙酰基－13－氨基酸取代的竹红菌素已授权专利号 CN 99125957.2。

3、化装品云南昆明日用化学品厂生产的健肤霜是在化妆品面霜中添加天然植物类药物成份竹红菌素并辅以三七、紫草皮、蛇床子等能提高面霜对皮肤滋润、保健的能力,特别对常见的皮肤疾患和烧伤、烫伤疤痕有平软疤痕、止痒、祛湿复原皮肤机能的作用,无刺激性、无副作用。

4、食用色素由于竹红菌素具鲜艳亮丽的红色，且着色能力强，可以考虑作为脂溶性食品添加剂(食用色素)等。

四、制剂新技术

2006 年中国科学院化学研究所的研究人员开发出一种竹红菌脂质体固体粉末制剂，是利用磷脂、胆固醇等药用材料制成竹红菌素脂质体。可作为竹红菌素光动力药物临床的使用的静脉注射针剂。该品可以容易地溶解于水、生理盐水、磷酸盐缓冲液，脂质体尺度满足超滤除菌和静脉注射的要求；为竹红菌素光动力药物提供一类理想的新剂型。此专利号 CN03110618.8 已授权。加拿大 Quest PharmaTech Inc 于 2004 年从中国云南引进该产物并且开始从事该产品的抗癌药物的开发，并于 2008 年完成Ⅱ期临床。

竹红菌素项目建议书 1 项目概况竹红菌素（hypocrellins）是从我国云南海拔5000m 左右的箭竹林中发现的一种竹寄生真菌竹红菌（Hypocrella bambuase） 以及竹黄菌（Shiraia bambusicola）子座中提取分离到的天然光敏剂，属于苝醌类化合物。天然竹红菌素主要有竹红菌甲素、竹红菌乙素、竹红菌丙素等组分， 其中主要成分（超过 70%）为甲素。在碱性条件下，竹红菌甲素可以脱水转化为竹红菌乙素，转化率最高可以达到 99%。较之临床上用的光疗药物血卟啉衍生物（HpD），竹红菌素有诸多优势：组成简单、原料容易纯化、三重态量子产率和单重态氧量子产率高、光毒性高、暗毒性低、兼具 Type Ⅰ和 Type Ⅱ双重光动力机制、排泄快、易于化学修饰等，是一类非常有前景的光动力学药物。在我国， 竹红菌素主要开发为竹红菌素软膏（国药准字号药品，云南白药大理制药有限公司和昆明振华制药厂）用于治疗妇女外阴白斑病。因主要从天然竹子中提取，其产量极为有限，销售范围小，价格较高，不能满足广大患者的需要。据估计，竹红菌素原料的市场价格应在 1-3 万元/公斤左右。竹红菌素的衍生物可以开发为多种药物。其中研究得比较多的是竹红菌乙素，该物质的衍生物可以用于癌症（如前列腺癌）及其他病症的治疗（加拿大 Quest PharmaTech Inc.）。已经证明这些衍生物可以在红光、可见光或者超声波激发下杀死肿瘤细胞。竹红菌素还可以开发为局部凝胶剂，可以穿透皮肤用于治疗粉刺、牛皮癣和光化角质化病。竹红菌乙素还可以开发为一种 CDK 免疫抑制剂，不仅可以减缓肿瘤生长速度，而且可以限制其扩散到其他器官，该产品将即将进入Ⅰ期临床实验。据该公司预测，竹红菌素的市场前景达 180 亿美元。此外，竹红菌素作为红色天然功能性色素，还在饲料以及食品添加剂方面有着巨大应用价值。 2 副产物固态发酵物中除主要成分竹红菌甲素之外（通常 40% 以上，最高可达 60%），还有竹红菌乙素、丙素、痂囊腔菌素等光敏化合物，可以考虑综合开发利用。

3 技术指标生产菌：竹黄菌发酵方式：固态发酵发酵水平：≥2%（以发酵结束后的干基计）发酵时间：14 d 产品收率：≥80% 4 工艺流程 30℃ 活化 7 d 接种， 30℃, 14 d 斜面菌种----平板----孢子悬液 ----粉碎过 40 目筛 浓缩HPLC----乙醇或丙酮浸提----粗品----纯品